Traitements de substitution à la buprénorphine : l'expérience française (3)

3 - Les données de la pharmaco-vigilance

La buprénorphine, au long des premiers essais cliniques, a acquis la réputation d'être de "haute sécurité" et bien tolérée, ne provoquant que peu d'effets secondaires et peu ou pas de dépendance physique. Cette réputation, basée sur des études cliniques de petites cohortes de volontaires souvent rétribués et traités quelques semaines, doit être quelque peu tempérée au regard du recul que donne l'expérience française, tant en termes de quantité de personnes traitées que de durée de ces traitements et en tenant compte des informations fournies par les dispositifs de pharmacovigilance.

3. 1 - la dépendance

Le potentiel d'induction d'une dépendance physique par la buprénorphine a longtemps été sous-estimé : Jasinski (1978) l'avait évoqué dans son premier article mais pour le minimiser et Nancy K. Mello écrivait dans un article de 1982 déjà cité "la buprénorphine n'induit pas de dépendance physique significative". Différentes observations à travers le monde ont rapidement démenti cette affirmation. Dès 1983 plusieurs cas d'abus et de dépendance à la buprénorphine ont été rapportés en Nouvelle-Zélande et en Allemagne, puis en Australie, en Irlande et en Ecosse, un peu plus tard en Espagne (San & al., 1992). Le même phénomène était constaté en France à la fin des années quatre-vingt.

La capacité de la molécule à susciter des abus et à provoquer une dépendance physique a donc du être reconsidérée.

• En 1992, Resnick (Resnick & al., 1992) fit valoir que les études ayant montré la faible intensité des symptômes de sevrage après quelques semaines d'administration de hautes doses de buprénorphine (Jasinski & al., 1978 ; Mello & al., 1982 ; Fudala & al., 1990,), s'étaient toutes déroulées en milieu hospitalier. Or, sa propre recherche auprès de 85 patients suivis en ambulatoire montrait que la diminution progressive des doses de buprénorphine provoquait un syndrome de sevrage dont le principal symptôme rapporté par les sujets et à l'origine des rechutes était la perte d'énergie (low energy) :"(…) c'était spécialement un problème parmi les personnes qui avaient un travail. La perte d'énergie est un symptôme qui peut facilement être méconnu et/ou toléré par les personnes résidant en milieu hospitalier ; aussi ses aspects cliniques ont pu passer inaperçus dans les précédentes études portant sur des patients hospitalisés" écrit-il. Mais les symptômes d'abstinence ne se limitent pas à la perte d'énergie puisque, toujours dans la même étude, sont retrouvés lors de la diminution des doses, par ordre de fréquence, l'impatience-agitation, l'insomnie, l'anorexie, les douleurs musculaires, la diarrhée, les larmes et bâillements.

• Luis San (1992) décrit lui aussi un syndrome de sevrage de type opiacé. Celui-ci est non dose-dépendant et se déroule en plusieurs phases sur une quinzaine de jours : du premier au cinquième jour les signes les plus sévères avec de l'anxiété, un "craving", la "chair de poule", des myalgies, puis la persistance essentiellement de troubles du sommeil du sixième au treizième jour.

Ces observations, assez proches de ce que l'on rencontre en clinique, ne font cependant pas intervenir de paramètres liés à la personnalité et au contexte qui semblent pourtant jouer un rôle important dans la variabilité d'intensité de la dépendance et du syndrome de sevrage. Comme on peut l'observer, par exemple, dans les cas relativement fréquents de patients qui ne peuvent se passer de l'effet contra-phobique de doses apparemment infra-thérapeutiques (moins d'1 mg par jour) (Morel & al., 1998).

3. 2 - les effets secondaires

Les effets secondaires les plus souvent retrouvés dans les essais cliniques sont ceux liés à l'action morphinomimétique de la molécule (Lange & al., 1990) : constipation, céphalées, insomnie, asthénie, sudations, nausées, vertiges, baisse de la libido. Leur fréquence apparaît plutôt faible dans la pratique (Beauverie & al., 1996) et nous n'avons pas trouvé de publication faisant état d'interruption de traitement en raison de l'intensité de ce type d'effets indésirables. Néanmoins, ces cas, bien que rares, semblent exister.

Mais si des "intolérances à la buprénorphine" sont rapportées au sein des réseaux de praticiens, il est difficile de les distinguer pour l'instant de manifestations collatérales ayant une tout autre origine. Il existe en effet dans la pratique d'autres problèmes liés aux propriétés -partiellement-antagonistes de la buprénorphine, en particulier le risque de survenue brutale d'un état de manque si la buprénorphine est prise (particulièrement en injection) chez un sujet dépendant des opiacés. Ce qui signifie qu'un délai est nécessaire entre la dernière prise d'un opiacé et le début d'un traitement par buprénorphine (Gourarier & al., 1996). Délai qui dépend d'un certain nombre de paramètres tenant à la nature de l'opiacé et à la gravité de la dépendance, mais qui, en tout état de cause, devrait être supérieur à celui de 4 heures qui figure dans les recommandations officielles. Il paraît préférable de conseiller au patient d'attendre les premiers signes de manque physique avant de prendre la buprénorphine.

Par ailleurs, la question des effets secondaires ne se pose évidemment pas de la même manière lorsqu'il y a association à d'autres substances (alcool, benzodiazépines en particulier) ou lorsqu'il y a mésusage par prise de doses excessives et surtout par administration en intra-veineuse.

3. 3 - les risques de surdose

L'une des complications de ces mésusages est le risque de dépression respiratoire pouvant entraîner la mort. Ce risque est actuellement assez bien documenté en France en particulier depuis les travaux de Tracqui et de l'équipe de l'Institut de Médecine Légale de Strasbourg.

L'existence d'un effet plafond lié à la double action agoniste et antagoniste de la buprénorphine a été retenue par la plupart des auteurs pour expliquer une minimisation des risques de dépression respiratoire pouvant être mortelle, à la différence des agonistes purs (héroïne, morphine, méthadone, etc.). Cet effet plafond est décrit dans l'article de Walsh (1994) faisant suite à une première publication de 1992 qui allait dans le même sens. Cette étude sur quatre sujets non dépendants d'opiacés ayant reçu des hautes doses de buprénorphine (32 mg) versus 5 sujets similaires ayant reçu jusqu'à 60 mg de méthadone montre une stabilisation des signes subjectifs et des signes de dépression respiratoire chez les premiers. "Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que la buprénorphine est un médicament bien toléré avec une longue durée d'action qui peut offrir quelques avantages par rapport à la méthadone comme instrument pour la maintenance opioïde" pouvait affirmer l'auteur.

Il est vrai qu'aucun cas de surdosage mortel n'avait été publié en France avant 1996, date de la mise sur le marché de sa présentation hautement dosée. Cette apparente "sûreté" a d'ailleurs été l'un des arguments majeurs des pouvoirs publics pour prendre la décision (en 1995) de laisser un accès très large à la prescription de buprénorphine en substitution.

• Les 6 premiers cas de décès ont été publiés en 1997 (Tracqui & al., 1997 ; Reynaud & al., 1997). Leur étude a d'emblée mis en évidence le risque lié à l'association benzodiazépine-buprénorphine (systématique dans ces 6 décès).

Ce lien a été confirmé par une enquête plus vaste portant sur 29 cas cliniques d'intoxication et sur 20 décès (Tracqui & al., 1998), où a été également mis en exergue le facteur de risque lié à l'administration par voie intraveineuse. Les mêmes auteurs indiquent dans un article plus récent (Tracqui & al., 1999) portant notamment sur 23 overdoses mortelles expertisées en 1997 par l'Institut Médico-Légal de Strasbourg que :"pour l'année 1997 la buprénorphine a été plus souvent impliquée que l'héroïne dans les décès expertisés à Strasbourg", ce qui, selon eux, "conforte l'idée selon laquelle la récente diminution des overdoses à l'héroïne est au moins en partie compensée par l'apparition d'overdoses à la buprénorphine peu ou pas comptabilisées dans les statistiques officielles car beaucoup plus difficile à mettre en évidence au plan toxicologique".

Ce dernier point mériterait d'être tempéré car l'importance de la baisse effective des overdoses mortelles notifiées en France depuis 1994 ne semble pas avoir été "compensée" par une brusque mortalité par d'autres causes d'intoxication. En tout état de cause, on ne peut que souhaiter comme les auteurs de ces articles "la réalisation future d'études multicentriques" permettant de "minimiser les biais locaux et de fournir des données exploitables sur le plan national". Une prochaine étude nationale menée par l'OFDT sur la mortalité parmi les usagers de drogues devrait répondre à cette attente.

3. 4 - la grossesse

Encore peu d'articles permettent d'y voir clair sur ce plan. Pourtant, bien que les mentions légales fassent de la grossesse une contre-indication à la BHD, bon nombre de femmes enceintes sous traitement ont poursuivi celui-ci sans que, à notre connaissance, des cas problématiques aient été rencontrés, excepté sans doute lorsqu'il y a mésusage du médicament. Certaines maternités française ont aujourd'hui un certain recul et l'on attend des publications des diverses interventions en congrès de ces équipes.

D'ores et déjà, l'absence d'effet tératogène paraît établie (Saboul, 1996)

Il apparaît également que les effets de la BHD dans la prise en charge de femmes toxicomanes enceintes sont comparables à ceux de la méthadone sur de nombreux points : meilleur suivi de la grossesse, stabilité de l'imprégnation fœtale en opiacé, diminution de la mortalité périnatale.

Le syndrome de sevrage du nouveau-né semble moins sévère qu'avec la méthadone (Fischer & al., 2000), moins fréquent également et plus précoce (Lert & al., 1998), mais il nécessite néanmoins dans certains cas un traitement et toujours une surveillance (Hervé et Quenum, 1998).

Les effets sur le développement de l'enfant ne sont pas encore documentés : nous ne pouvons que mentionner l'article de Reisinger (1997) qui porte sur seulement 4 cas, mais qui n'a décelé aucun trouble du développement psychomoteur après, 3 à 5 ans, de ces enfants.

Ainsi que le résume la revue Prescrire (1999) : "Les données actuelles sont donc rassurantes et n'incitent pas à arrêter un traitement de substitution lorsqu'on découvre une grossesse s'il apporte un bénéfice réel et s'il ne donne pas lieu à un mésusage de la buprénorphine". Le professeur Roger Henrion, dans une annexe au rapport de l'INSERM sur le Subutex™(Lert & al., 1998) intitulée "Subutex et grossesse" n'est pas plus alarmiste, mais mentionne un certain nombre de questions qui, à ce jour, sont toujours sans réponse, parmi lesquelles :

- la BHD modifie-t-elle les conditions d'accouchement ?

- entraîne-t-elle plus de souffrances fœtales, de mort périnatales, de mort subite du nourrisson que les autres opiacés ?

- faut-il modifier les posologies du traitement pendant la grossesse comme cela semble se produire pour la méthadone ?

3. 5 - l'hépatotoxicité

Selon Tignol & al. (1998), une quinzaine de cas d'atteintes hépatiques parmi des patients toxicomanes traités par buprénorphine auraient été notifiés en France, ce qui aurait déclenché une enquête officielle. Il s'agirait de cas d'élévation des transaminases, plus de 13 fois la limite supérieure de la normale, avec parfois une hépatite aiguë ictérique. Selon ces auteurs, la responsabilité de la buprénorphine n'a pas pu être établie en raison de l'atteinte virale hépatique déjà existante (presque tous les patients concernés présentaient une hépatite C) et de la prise d'autres médicaments potentiellement hépato-toxiques. Mais nous n'avons pas pu consulter les documents de la pharmacovigilance.

Une surveillance de l'état hépatique est en tout cas fortement conseillée, ne serait-ce qu'en raison de la fréquence des atteintes virales du foie dans la population des toxicomanes (plus de 50% selon toutes les enquêtes).

3. 6 - les mésusages

Un grand nombre d'auteurs ont mentionné ou dénoncé les détournements d'usage de la buprénorphine que connaît cette substance en France. C'était déjà le cas avant sa forme haut dosage de prescription destinée aux toxicomanes (Hautefeuille, 1991), et cela s'est plutôt amplifié depuis. Pour ne donner qu'un exemple, nous citerons le Docteur Béatrice Stambul, l'une des responsables de Médecin du Monde, association qui a été très active pour le développement de la réduction des risques et des traitements de substitution en France : "L'impréparation du corps médical, l'insuffisance de formation des médecins généralistes, la rareté des Réseaux Ville-Hôpital-Toxicomanie, une grande méconnaissance de la psychopathologie des usagers de drogues et de leurs pratiques ont conduit à certaines dérives perverses qu'il nous faut aujourd'hui analyser" (Stambul, 1999). Parmi ces dérives certaines concernent les pratiques des soignants (cf. infra), d'autres concernent les pratiques d'usagers. Ce sont principalement l'injection, les associations dangereuses, le nomadisme médical et le trafic.

Le détournement du mode d'usage par la voie pernasale, bien que remarqué de plus en plus fréquemment en clinique, est encore mal évalué et n'est pas étudié à notre connaissance.

L'utilisation du Subutex™ par des personnes non-héroïnomanes est constatée par différents auteurs, et semble être le fait de jeunes poly-consommateurs (médicaments, alcool, cannabis) rencontrés par les intervenants de rue ou dans des technival (Lert & al., 1998 ; OFDT, Rapport TREND, 2000). Il est rarement le fait d'erreurs d'indication qui semblent toucher moins de 1% des prescriptions (Seyer & al., 1998).

1) les pratiques d'injection

La prévalence de l'injection a fait l'objet d'une sous-estimation (Morel & al., 1998), mais elle est à présent de mieux en mieux documentée. Cette prévalence dépend évidemment de la population considérée : elle est beaucoup plus importante parmi les usagers les plus désocialisés rencontrés dans les structures de premières lignes ou en milieu carcéral que parmi les patients mieux insérés rencontrés plus souvent dans les cabinets de généralistes (voir le chapitre "évaluations"). Ainsi, elle varie, selon les auteurs, de 7,5% (auto-questionnaires patients de Schering Plough) à 55% (enquête de AIDES). La moyenne semble se situer aux alentours de 25 à 30%, et diminuer au fur et à mesure de la durée de la prise en charge (De Ducla & al., 2000).

Il s'agit d'un facteur de risque indéniable dans l'apparition d'une dépression respiratoire et d'une overdose (cf. supra). Les complications sont également dermatologiques : l'injection des comprimés de Subutex™ (qui contiennent de la buprénorphine mais aussi divers excipients) provoque en effet des thromboses veineuses, des abcès, des phlegmons, des nécroses de la peau (Decocq & al., 1997).

Pour les patients injecteurs, des recommandations sont actuellement diffusées par le Laboratoire et certains réseaux. Il s'agit d'une stratégie par paliers : d'abord vérifier la validité de l'indication, se demander si la posologie est suffisante, s'assurer que l'absorption se fait bien en sub-linguale et non per os, adapter le mode de délivrance, et, en cas d'échec orienter le patient vers un centre spécialisé pour une mise sous méthadone (De Ducla & al., 2000). À moins que le patient ne préfère la voie d'un sevrage et/ou d'un départ en centre thérapeutique communautaire comme on peut le voir dans la pratique quotidienne.

2) les associations dangereuses

Elles concernent avant tout les benzodiazépines (BZD) et l'alcool.

Il ne semble pas que le traitement par la BHD favorise la consommation d'alcool, mais qu'elle n'en protège pas non plus de l'abus. Cependant, l'association BHD-alcool est encore mal documentée et nécessiterait des études spécifiques. Les sujets attirés par la recherche d'effets "de défonce" se tourneront plus volontiers vers le mélange BHD-BZD-alcool, multipliant ainsi les facteurs de risque d'intoxication aiguë, mais des informations précises manquent également sur cette question.

La prévalence des associations BHD-BZD est difficile à chiffrer. D'abord parce que la prise d'une benzodiazépine se fait généralement dans le cadre d'un traitement adapté et contrôlé, et n'entre donc pas dans le chapitre des mésusages. D'autre part parce que la plupart des informations en la matière proviennent de données déclaratives fournies par les médecins ou les patients, ce qui les rend peu sûres.

L'un des facteurs de ce mésusage tient aux prescriptions mal maîtrisées des praticiens. Les co-prescriptions de BZD concernent, selon les études, de 32 à 45% des patients sous BHD. Mais, on peut estimer, en fonction des chiffres donnés sur les co-prescriptions de flunitrazépam et de clorazepate par les études de certaines Caisses de sécurité sociale (Seyer & al., 1998 ; Cholley et Weill, 1999), que 10 à 20% des patients sous BHD font un mésusage de benzodiazépines en association (doses trop élevées, multi-prescripteurs, associations de plusieurs BZD, etc.). Mais cela mériterait des recherches plus précises.

Il semble en tout cas sur ce point aussi que la vigilance des intervenants dans la prescription et la délivrance devrait être accrue et qu'il faille que les prescripteurs sachent évaluer la psychopathologie éventuellement sous jacente, les posologies de Subutex™ adaptées, le contrat thérapeutique à mettre en place, le moment où il est nécessaire de passer le relais à une institution spécialisée (le traitement par méthadone ayant plus de propriétés anxiolytique que la BHD).

3) nomadisme médical et revente

Une autre question est celle du développement du marché noir et du nomadisme médical qui est indéniable mais difficilement évaluable. Là encore, tout dépend à quel point d'observation on se situe : les usagers de drogues très instables et souvent désocialisés rencontrés dans les "boutiques" ou les programmes d'échange de seringues sont évidemment plus nombreux à s'inscrire dans des marchés parallèles que ceux qui viennent régulièrement consulter toujours le même médecin. Le chiffre le plus crédible semble celui fournit par la Caisse d'Assurance Maladie du Haut-Rhin qui retrouvait en 1998 plus d'un prescripteur de BHD chez 1/3 des patients (Cholley et Weill, 1999). Ce qui ne veut pas dire que ces patients sont tous dans un mésusage et encore moins qu'ils revendent leur Subutex™, mais cela indique un volume de multi-prescription. Parmi celles-ci, certaines permettaient à moins de 1% des patients d'obtenir plus de 30 mg de Subutex™ par jour.

Cela pose la question d'une éventuelle modification des règles de prescription et de délivrance dans un sens plus restrictif et d'un meilleur contrôle réclamés par certains (Morel P., 1996 ; Reynaud & al., 1997 ; Tignol & al., 1998 ; Clément & al., 1999 ; etc.), alors que d'autres, font valoir, comme Fabrice Olivet (ASUD), que "la substitution de rue peut être une voie d'accès à la substitution pour les personnes les plus marginalisées" (cité par Verboud, 1998), ou comme France Lert qui fait observer qu'il n'est pas exclu que "même des usages "sauvages" (de BHD) aient des effets positifs en permettant une meilleure maîtrise de la consommation" (Lert, 1999).

Ce qui ne devrait pas toutefois empêcher de s'interroger sur les améliorations et les adaptations des pratiques pouvant optimiser les résultats de ces prescriptions de BHD.

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