Traitements de substitution à la buprénorphine : l'expérience française (2)

2. 1 - buprénorphine versus méthadone : quelles indications ?

Dans la plupart des cas, les essais réalisés et publiés par des équipes médicales (principalement américaines) depuis plus de vingt ans ont utilisé une méthodologie comparative entre la "maintenance" par la méthadone et celle par buprénorphine. Nous disposons à présent d'une littérature substantielle dans ce domaine. Toutefois celle-ci est presque toujours centrée sur la comparaison de résultats évalués sur les seuls critères de rétention dans le traitement et de réduction de la consommation d'opiacés. Plus rares sont les travaux portant sur l'amélioration du "statut social" évalué à l'aide de l'ASI (Strain & al., 1996). Les résultats sur ces critères limités sont globalement équivalents si les doses sont adaptées (cf. chapitre suivant). Mais ces travaux ne donnent guère d'éléments en ce qui concerne les indications.

L'expérience française permet-elle de dégager des indications différentielles entre les deux types de traitement ?

Il n'existe malheureusement pas de travaux rigoureux sur cette question, mais diverses contributions permettent tout de même d'avoir quelques éléments de réponse.

Nous avons vu que les recommandations légales donnent une indication très large à la prescription de BHD : "le traitement de la pharmacodépendance majeure aux opiacés". Mais, comme pour toute substitution voire tout soin en toxicomanie, cela peut recouvrir des objectifs forts différents, que l'on peut schématiquement séparer en deux : soit réduire les risques de la consommation de substances psychoactives (la maintenance), soit conduire la personne à l'arrêt de toute consommation (l'abstinence). Sachant que ces objectifs peuvent changer au cours des étapes que traverse chaque usager, et que, le plus souvent, les praticiens français sont attachés à la définition d'objectifs adaptés à chaque sujet plutôt qu'à l'application d'un "programme" ou d'un "protocole" standardisé.

• À partir des appels reçus par le pôle lillois du service national d'accueil téléphonique à propos de substitution, une analyse des questions et des opinions tant des usagers que des soignants conduit à penser que le Subutex™ serait un outil mieux adapté pour "les personnes déjà sensibilisées au travail thérapeutique" (Lillin, 1996). C'est-à-dire pour les sujets qui investissent comme un véritable traitement le produit ainsi que le cadre qu'implique sa prescription et sa délivrance.

Plus que les particularités pharmacologiques, c'est le cadre d'utilisation et l'image - voire le signifiant - du médicament lui-même qui semble influer fortement le choix des patients et des prescripteurs. Ainsi, la méthadone parait avoir eu d'emblée, en France, l'image d'un médicament "de la dernière chance" pour les cas "les plus lourds", les plus "désespérés" (ce que l'on ne retrouve pas du tout dans les pays qui utilisent depuis longtemps la méthadone). Au contraire, le Subutex™ est plutôt perçu dans les milieux d'usagers et parmi les soignants comme le traitement de première intention, plus simple, plus souple, donc destiné a priori à des cas "moins graves".

• Les différences de règles de prescription et les disparités d'accès à l'un et à l'autre des produits influent évidemment beaucoup sur ces représentations. Les différences de cadres induisent en effet une notion de gravité, de traitement hautement spécialisé et nécessitant une surveillance étroite du côté de la méthadone, alors qu'ils attribuent à la BHD une image de médicament banal, ne nécessitant guère d'investissement du patient comme du soignant et quasiment indemne de complications dangereuses. D'un point de vue pratique, les différences de mode de délivrance rendent le Subutex™ d'accès beaucoup plus facile et rapide, mais sa prise en charge financière est nettement moins bonne que pour la méthadone. D'un autre côté, le cadre méthadone favorise "le travail de la demande et l'accompagnement", alors que celui du Subutex™ favoriserait " plus l'aménagement que le changement", c'est-à-dire une atténuation des conséquences les plus néfastes de la toxicomanie tout en continuant à consommer des drogues illicites (Lillin, 1996).

Ces éléments entrent en ligne de compte pour expliquer les indications différentielles qui poussent à proposer davantage la méthadone lorsque le sujet présente des difficultés pour gérer sa prise correcte de traitement, lorsqu'il mélange les substances (alcool, cocaïne, benzodiazépines...), ne parvient pas à cesser de s'injecter le médicament, lorsqu'il se trouve en situation de grande précarité sociale ou quand il présente "une comorbidité psychiatrique importante ou des troubles du caractère, agressivité, intolérance aux frustrations..." (Dervaux, Laqueille, 1999). Sur ce plan, il semble qu'en tant qu'agoniste pur, la méthadone agisse davantage sur l'angoisse que la buprénorphine, ce qui renforcerait l'indication de la première pour des sujets présentant une psychopathologie où la composante anxieuse est importante. Ces éléments semblent corroborés par une étude - que nous présenterons plus loin - cherchant à repérer des facteurs prédictifs de réponse au traitement par la BHD et qui montre que l'insertion sociale et les antécédents de tentative de sevrage sont des facteurs favorables, alors qu'à l'inverse des troubles psychiatriques non préalablement traités sont un facteur défavorable (Gasquet & al., 1999). Mais cela est-il différent pour les autres types de traitement ?

Les auteurs ne sont en tout cas pas unanimes sur ces questions. Certains considèrent que "la buprénorphine est un traitement de substitution de première intention", ne laissant à la méthadone qu'un rôle de traitement utilisable "dans certains cas" (Mucchielli et Reisinger,1997). Point de vue assez proche de celui de médecins suisses qui, à partir de l'analyse de l'expérience de Fribourg, estiment qu'"il n'est pas toujours approprié de traiter tous les patients par un agoniste pur comme la méthadone", et que "l'induction initiale du traitement avec la bubrénorphine permet aux patients d'être regroupés avant de recevoir le produit le plus efficace pour chacun" (Uehlinger & al., 1998), ce qui nécessite en tout état de cause une pluralité de possibilités de choix et de relais.

2. 2 - les doses efficaces

Dans un premier temps, la plupart des essais cliniques sont arrivés à la conclusion que l'efficacité d'un traitement par 8 mg de buprénorphine/jour était sensiblement la même qu'un traitement par 60 mg de méthadone/jour (Johnson & al., 1992 ; Strain & al., 1994). Ces dernières années, plusieurs autres auteurs ont relancé le débat autour de la dose optimale en indiquant qu'il était sans doute nécessaire d'utiliser des doses plus élevées pour obtenir un maximum d'efficacité (Kosten & al., 1993 ; Ling & al., 1996 ; Peggy & al., 1996 ; Shottenfeld & al., 1997). Pour certains, les propriétés partiellement antagonistes de la buprénorphine expliqueraient la moindre rétention dans ce type de traitement lorsqu'on maintient des doses basses : les sujets ne pourraient pas obtenir d'effet en consommant "en plus" d'autres opiacés, contrairement à ce qui se passe avec des doses basses de méthadone (Peggy & al., 1996).

• L'étude menée par la Clinique pour toxicomanes du Département de Psychiatrie de l'Hôpital Universitaire de Vienne en Autriche semble aller dans ce sens. Cette recherche porte sur 34 sujets suivis pendant 24 semaines, dont 16 reçurent une dose maximale de 8 mg de buprénorphine et 18 une dose de méthadone librement choisie entre le prescripteur et le patient. Les conclusions montrent que, principalement sur le critère de rétention, les résultats de la buprénorphine sont moins bons que ceux de la méthadone (Eder & al., 1998). Ces auteurs font remarquer que si les études initiales donnaient des résultats différents c'était que la BHD utilisée par les cliniciens américains était en solution liquide alcoolisée alors que celle utilisée par eux (comme en France) l'était en comprimés sublinguaux qui ont une biodisponibilité comparablement inférieure.

Faut-il en déduire, comme le laisse entendre le rapport réalisé sous l'égide de l'INSERM (Lert & al., 1998), que les patients français sont sous-dosés puisque nombre d'enquêtes réalisées auprès de médecins et sur des cohortes assez importantes donnent des doses moyennes prescrites légèrement inférieures à 8 mg ? Aucune recherche véritable ne permet de le dire.

La dose maximum recommandée par le Laboratoire est de 16 mg par jour, mais les enquêtes réalisées dans divers départements indiquent qu'une minorité de prescripteurs poursuit des traitements à des doses allant bien au-delà, sans que l'on puisse faire la part entre la méconnaissance des recommandations ou un choix délibéré de certains praticiens de passer outre. À l'inverse, quelques rares praticiens défendent le point de vue d'une dose basse (inférieure à 4 mg) : "il s'agit là d'une option délibérée des cliniciens qui n'ont pas pour objectif de maîtriser, ne serait-ce que chimiquement, les conduites toxicomaniaques des patients mais de leur offrir la possibilité d'en parler et d'y renoncer si tel est leur souhait" écrivent par exemple des psychiatres de l'intersecteur des pharmacodépendances de Marseille (Coulouvrat & al., 1999).

• Dans ce débat sur la dose, l'essentiel semble en tout cas de retenir la conclusion de bon sens que suggère l'équipe autrichienne déjà citée en insistant sur les paramètres individuels qui interfèrent sur la dose efficace : la gravité de la dépendance préalable, la motivation du sujet et son insertion professionnelle, etc... Ils auraient pu ajouter la qualité de la relation et de la négociation entre le médecin et le patient. En d'autres termes, comme cela a été montré pour la méthadone, c'est surtout l'adaptation individuelle des doses qui doit guider le clinicien plutôt que la définition de tables de prescription précises.

Notons par ailleurs que plusieurs études cliniques étrangères font état d'une possibilité de réaliser un traitement au long cours avec une administration un jour sur deux à des doses plus élevées du fait de son élimination lente (Eissenberg & al., 1997 ; Kuhlman & al., 1998 ; Perez de los Cobos & al., 2000). À l'heure actuelle et à notre connaissance, aucune expérience de ce type n'est rapportée dans les publications françaises.

2. 3 - durée et arrêt du traitement

La durée d'un traitement de substitution dépend bien évidemment des objectifs assignés à ce traitement par le patient et le prescripteur. C'est peut-être pourquoi la question n'est pratiquement jamais abordée précisément dans la littérature scientifique sur la buprénorphine (elle l'est peu également pour la méthadone).

En dehors du cadre d'un "sevrage rapide" traité un peu plus loin, la plupart des spécialistes français s'accordent pour dire que le traitement de substitution doit s'inscrire dans la durée pour être efficace : "de un à deux ans ou plus" pour Tignol & al. (1998), "plusieurs années" selon Mucchielli et Reisinger (1997), deux à six ans dans le document de Jean Carpentier (2000). Comme Dervaux et Laqueille (1999), tous insistent également sur le principe selon lequel "la fin de la cure est discutée au cas par cas sur la demande du patient". "L'ancienneté et la qualité de l'évolution psychologique sont les facteurs les plus déterminants" ajoutent-ils. En tout état de cause, cet arrêt ne doit être ni prématuré ni précipité : il va se réaliser par paliers de diminution progressive de la dose. Il n'existe pas, là non plus, de protocole validé pour fixer de manière standard le rythme et l'importance de la diminution, mais les fiches pratiques éditées par le Laboratoire conseillent d'effectuer la diminution "sur plusieurs mois, par paliers adaptés de 0,4 mg à 2 mg et définis en concertation avec le patient" (Anonyme, 1996).

Mucchielli et Reisinger soulignent de plus, comme d'autres praticiens de réseaux, que "Il est par ailleurs illusoire de vouloir entreprendre un sevrage chez un patient qui a consommé une fois de l'héroïne dans les six derniers mois ou qui pratique toujours des auto-injections (quel que soit le produit injecté)".

Aucune donnée ne nous permet à l'heure actuelle d'avoir une idée de la proportion d'usagers qui a pu arrêter avec succès un traitement de substitution par BHD.

2. 4 - buprénorphine et sevrage

Sur la question de l'intérêt de la buprénorphine dans le "sevrage rapide", nous disposons de quelques articles anglo-saxons et d'une seule publication française émanant du CHU de Lille (Vignau, 1998). Cela s'explique peut-être du fait que le sevrage n'est pas une indication dans l'Autorisation de Mise sur le Marché du Subutex™ en France comme le souligne le Laboratoire Schering Plough. Néanmoins, les travaux réalisés dans ce domaine seraient plutôt en faveur d'une telle indication.

• Citons Kosten (1988), Janiri (1994) et Amass (1994) qui concluent tous que le syndrome de sevrage de buprénorphine est généralement peu intense surtout lorsque ce sevrage est effectué par diminution graduelle des doses. Ce qui rendrait ce sevrage mieux acceptable que ceux de l'héroïne ou de la méthadone qui peuvent être particulièrement sévères. Amass souligne toutefois qu'au-delà du médicament utilisé, le "traitement d'accompagnement" joue un rôle très important dans l'efficacité d'un programme de sevrage.

• L'étude menée par O'Connor (1997) fait la comparaison randomisée entre trois protocoles de sevrage sur 8 jours : l'un utilisant la clonidine, l'autre une association clonidine et naltrexone et un troisième utilisant la buprénorphine. Les pourcentages de patients ayant mené à bien le programme de sevrage sont supérieurs dans les protocoles clonidine-naltrexone et buprénorphine (81% tous les deux contre 65%), et les symptômes de sevrage sont nettement moindre lorsqu'on utilise la buprénorphine. L'auteur en conclut que "l'usage de la buprénorphine pourrait apporter un sevrage plus confortable pour les patients".

• L'étude de Diamant (1998) menée dans un service de soins ambulatoires spécialisé à Vienne aboutit à un avis comparable : la buprénorphine utilisée en doses dégressives pendant 10 jours "est une alternative qui réussit dans le sevrage ambulatoire de sujets dépendants des opiacés", et là aussi on a constaté que "les symptômes de sevrage durant la période de l'étude ont été modérés".

Dans l'étude de Vignau (1998), les participants étaient demandeurs d'un sevrage rapide et avaient été adressés à l'hôpital pour cela. Durant les entretiens d'admission, une dose initiale de buprénorphine était négociée avec le patient, puis diminuée progressivement sur 10 jours. Des analyses d'urines permettaient de s'assurer de l'absence de prise concomitante de drogues. Sur les 36 patients ainsi inclus, 25% ont dû être transférés sur un traitement de substitution, ce qui confirme que, bien souvent, une demande de cure de sevrage immédiat se révèle être une recherche d'assistance plus générale nécessitant une prise en charge à plus long terme. Pour les 58% qui ont mené à bien leur sevrage avec la buprénorphine, l'étude a montré qu'il s'agit d'une alternative médicamenteuse utile "surtout dans les cas les moins difficiles" et que "la diminution progressive de la dose minimise les symptômes du sevrage et par voie de conséquence le besoin de médicaments".

Un essai plus récent mené par l'Addiction Research Center de Baltimore semble donner encore plus de "sûreté" et "d'acceptabilité" à l'utilisation d'un combiné buprénorphine-naltrexone pour le sevrage rapide suivi d'un traitement de "maintenance" par la naltrexone (Umbritch & al., 1999).

2. 5 - buprénorphine et cocaïne

Des travaux effectués chez l'animal avaient semblé montrer que la buprénorphine réduisait l'auto-administration d'héroïne mais aussi celle de cocaïne, et les premières études menées chez l'homme semblaient le confirmer (Compton & al., 1995). Cette "évidence" (pour reprendre le titre de l'article de Compton) est aujourd'hui contestée par la clinique sur le terrain (on ne rapporte pas d'efficacité de la BHD dans la prise en charge de cocaïnomanes) et par de nouvelles études.

L'une des plus rigoureuses en la matière a été effectuée par l'équipe du Département de Psychiatrie de l'Université de Yale aux États-Unis (Shottenfeld & al., 1997). L'essai a été réalisé en double aveugle sur un échantillon de 116 patients, en comparant sur 24 semaines, les effets sur l'usage d'opiacés et sur celui de cocaïne, de doses quotidiennes de 4 ou 12 mg de buprénorphine et de 20 ou 65 mg de méthadone. Les résultats montrent la supériorité des doses les plus élevées pour réduire l'usage d'opiacés, mais ils n'indiquent aucune supériorité de la buprénorphine sur la méthadone pour diminuer l'usage de cocaïne puisque les effets sont quasi nuls dans les deux cas.

2. 6 - l'association avec la naloxone

Nous avons déjà cité une recherche indiquant l'intérêt d'un combiné buprénorphine-naltrexone dans le sevrage rapide (Umbricht & al., 1999).

Leslie Amass et son équipe du Département de Psychiatrie de l'Université du Colorado s'est elle employée à montrer dans un autre essai que l'utilisation un jour sur deux d'un comprimé contenant 8 mg de buprénorphine et 2 mg de naloxone était aussi efficace qu'un traitement quotidien à condition d'utiliser des doses plus importantes (Amass & al., 2000).

Mais c'est surtout dans le but de dissuader le détournement de la buprénorphine par la voie intra-veineuse que ce type de combiné a été imaginé et mis à l'étude (Mendelson & al., 1997). En effet, la naloxone entraîne des symptômes de sevrage prononcés si elle est injectée alors qu'elle est inactive par voie sublinguale. L'équipe du département de Psychiatrie de l'Université de Philadelphie (Fudala & al., 1998) a relaté une étude visant à montrer qu'une combinaison buprénorphine-naloxone dans un ratio de 4 pour 1 produit des effets "antagonist-like" susceptibles de limiter les risques d'abus par voie intra-veineuse des toxicomanes aux opiacés.

Ce médicament - qui devrait s'appeler Suboxone - est très attendu par certains qui espèrent que cela mettra un frein au marché noir (Tignol & al., 1998). Il est redouté par d'autres, comme Fabrice Olivet, alors président de l'association d'usagers ASUD, qui faisait remarquer que "c'est le seul médicament conçu pour faire du mal à celui qui le détourne", et que cela pose quelques questions éthiques (Verboud, 1998). Au Laboratoire Schering Plough, on explique qu'avec les dosages qui seront utilisés dans le futur combiné, la naloxone ne pourra pas provoquer de véritable état de manque, mais simplement "des signes d'inconfort" suffisants pour retirer tout intérêt à l'injection. Le Suboxone serait dans sa dernière phase d'expérimentation.

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