Traitements de substitution à la buprénorphine : l'expérience française

1. 1 - les premières données cliniques

Découverte dans le début des années soixante-dix, la buprénorphine est une molécule de synthèse dérivée de la thébaïne, un des alcaloïdes de l'opium. En tant qu'agoniste partiel des récepteurs mu et kappa, elle produit des effets subjectifs morphinomimétiques (en particulier antalgiques) et une tolérance croisée avec les autres opiacés, mais ses propriétés complexes en font une molécule originale. C'est pourquoi, à la fin des années soixante-dix, à un moment où, outre-atlantique, on commençait à s'interroger sur les risques et les limites d'une prescription massive de méthadone, la buprénorphine est apparue comme une alternative possible à quelques chercheurs qui ont initié des essais cliniques. Le Docteur Jasinski a été le tout premier à faire part d'un essai montrant que la buprénorphine possédait un potentiel thérapeutique réel pour les héroïnomanes, alors que son potentiel d'abus semblait réduit par rapport aux agonistes comme la méthadone (Jasinski & al., 1978).

Dans son numéro du 8 février 1980, la revue Science publiait un article de l'équipe du département de psychiatrie de Harvard conduite par Nancy K. Mello et J.H. Mendelson dont le titre annonçait des conclusions encore plus enthousiastes : "la buprénorphine supprime l'usage d'héroïne chez les héroïnodépendants" (Mello & al.,1980). Il s'agissait d'une étude clinique portant sur une cohorte de 10 sujets héroïnodépendants qui établissait que "les propriétés agonistes de 8 mg de buprénorphine sont équivalentes de celles de 40 à 60 mg de méthadone." "Cependant, ajoutaient-ils, la buprénorphine est plus sûre que la méthadone sur deux points : elle n'induit pas de dépendance physique significative et le risque d'overdose est écarté du fait de ses propriétés antagonistes des opiacés. (...) nos résultats basés sur la mesure directe de l'usage d'héroïne chez des dépendants nous permettent de croire que la buprénorphine est un instrument pharmacothérapique sûr et de grande efficacité".

Deux ans plus tard, la même équipe d'Harvard publiait un nouvel article qui donnait des conclusions comparables à partir des résultats d'une autre étude portant elle aussi sur dix sujets mais selon une méthodologie originale (Mello & al., 1982). Le groupe de l'essai était constitué d'héroïnomanes emprisonnés mais volontaires, auxquels on administra progressivement, après sevrage et en double aveugle, soit de la bubrénorphine soit un placebo. On leur demanda ensuite, en rétribution de certaines épreuves d'attention renouvelées plusieurs fois par jour, de choisir entre gagner 1,50 dollars ou avoir une injection d'héroïne. Les sujets sous 8 mg de buprénorphine n'ont consommé que 2 à 31% de l'héroïne disponible, celui sous 4 mg en a consommé 55% alors que ceux sous placebo en ont pris 93 à 100%. Pour autant, les auteurs ne faisaient pas de la buprénorphine une "panacée chimique", soulignant que "la dépendance à l'héroïne est un trouble du comportement complexe ayant de multiples déterminants" et qu'en conséquence, les pharmacothérapies "atténueront l'abus de drogues mais ne pourront complètement le supprimer".

1. 2 - les premières prescriptions en Europe

Faute d'approbation de la buprénorphine par la Food and Drug Administration dans une indication de substitution, les premières prescriptions "sur le terrain" ne vont pas se faire en Amérique du Nord mais en Australie et surtout en Europe où le premier article relatant ce type d'expérience sera publié par un psychiatre belge, Marc Reisinger (1985).

Il faut noter qu'il s'agissait alors de prescriptions "sauvages" : le médicament mis sur le marché (le Temgésic™) n'avait d'autre indication que le traitement de la douleur et le laboratoire Reckitt & Colmann craignait beaucoup de voir sa molécule déconsidérée si elle devenait un produit "de toxicomane", sans parler de l'hostilité des milieux de spécialistes (Reisinger, 1999).

En France, à la fin des années quatre-vingt, quelques médecins isolés se lancèrent eux aussi dans ce type de prescription dans un contexte identique (Carpentier, 1994). En Aquitaine, une équipe plus structurée a mis en place un protocole de substitution à petite échelle dans lequel figure l'utilisation de la buprénorphine et dont elle rend compte dans quelques articles scientifiques (Auriacombe & al., 1992 ; Daulouède et Tignol, 1994).

Mais il faut rappeler que la buprénorphine n'est accessible jusqu'en 1990 que sous forme injectable, puis sous une forme sublinguale hydrosoluble peu dosée (0,2 mg) et facilement injectable, aussi nombre de cliniciens constatent à cette époque l'accroissement des cas de détournements et de toxicomanies graves par injection de ce produit (Hautefeuille, 1991). La littérature internationale rapporte elle aussi des cas de dépendance et de mésusages de buprénorphine (San & al., 1992 ; Singh & al., 1992). Plusieurs pays ont d'ailleurs décidé à cette époque, suivant la suggestion de comités d'experts de l'ONU et de l'OMS, de classer cette molécule parmi les "stupéfiants". Cette question va être, en France, à l'origine d'une controverse et d'une décision pour le moins ambiguë : la buprénorphine restera sur la liste 1, elle ne sera donc pas classée au tableau des "stupéfiants", mais sa prescription devra tout de même se faire sur carnet à souche, particularité propre à tous les ... "stupéfiants" !

1. 3 - le changement de politique en France

Ce n'est qu'un exemple des paradoxes et des décisions exceptionnelles qui vont être prises en France et qui vont traduire un choix politique nettement marqué en faveur de la buprénorphine (Verboud, 1997). Car, au début des années quatre-vingt-dix, alors que la communauté médicale internationale est hésitante pour pousser au développement de la prescription de buprénorphine dans une visée substitutive des opiacés, c'est en France que la décision administrative et politique va être prise de lancer une présentation à haut dosage (le Subutex™), utilisable facilement en médecine de ville dans cette indication.

Ce choix est la résultante de deux facteurs : d'une part la mise en cause des pouvoirs publics dans la politique menée contre le Sida et, d'autre part, la réticence générale des spécialistes en toxicomanie envers les pharmacothérapies de substitution qui se traduit, en 1992, par l'existence de seulement trois centres délivrant de la méthadone à une cinquantaine de patients en tout et pour tout (Coppel, 1996 ; Morel, 1998).

En effet, le premier élément va conduire les responsables administratifs et politiques - qui n'en finissent pas de subir les effets rebonds de "l'affaire du sang contaminé" - à se saisir de l'impératif de la réduction des risques sanitaires et à l'imposer : la distribution de médicaments de substitution acquiert, à côté de celle de seringues stériles et de l'accès aux soins généraux pour les usagers de drogues les plus désocialisés, une légitimité en tant que moyen indispensable d'une politique efficace de lutte contre le Sida. D'autre part, le retard français en matière de méthadone et le coût financier qu'entraînerait pour l'État l'ouverture rapide d'un grand nombre de nouveaux centres de dispensation, poussent les pouvoirs publics à privilégier le recours à la buprénorphine en médecine de ville. D'autant que, d'après son dossier d'évaluation clinique américain, elle est plus "sûre" que la méthadone (Mello & al., 1980 ; Prescrire, 1996) et que plusieurs raisons militent pour sa mise à disposition prioritairement aux médecins généralistes qui commencent à s'organiser en réseaux (Carpentier, 1995), et auxquels il semble aussi logique qu'économique de donner une plus grande place dans le dispositif de prise en charge des toxicomanes.

En quelques mois, entre 1991 et 1993, c'est ainsi toute la politique française de lutte contre "la toxicomanie" qui va connaître un profond bouleversement. Trois ans plus tard, l'arrivée du Subutex™ est à la fois une manifestation de ces bouleversements et un facteur de nouveaux changements.

1. 4 - l'instauration de dispositions légales et la mise sur le marché

La mise effective sur le marché du Subutex aura lieu en février 1996, quelques mois après qu'une circulaire ministérielle ait mis en place les cadres réglementaires de prescription et de dispensation de la méthadone d'une part et de la buprénorphine haut dosage (BHD) d'autre part, ainsi que la création de comités départementaux de suivi des traitements de substitution. En ce qui concerne la BHD, cette circulaire précise l'indication : "la pharmaco-dépendance majeure aux opiacés " dans le cadre d'une "stratégie thérapeutique globale de longue durée pour certains toxicomanes". À la différence de la méthadone n'apparaissent pas de conditions préalables à la prescription telles que le volontariat et l'acceptation des contraintes ni l'analyse des urines (Pinoit, 1997). Mais ce sont les modalités de prescription et de délivrance qui diffèrent surtout : contrairement à la méthadone, tout médecin, sans restriction de cadre d'exercice, est habilité à prescrire de la BHD. Il est toutefois recommandé de prendre l'avis de confrères expérimentés et/ou spécialisés, et un travail en réseau avec les centres spécialisés, les pharmaciens et les confrères de ville est vivement conseillé. La prescription doit se faire sur carnet à souches pour une durée maximale de 28 jours (alors que cette durée était alors de 7 jours pour la méthadone). La posologie recommandée est de 4 à 8 mg par jour (pour la méthadone, la recommandation est de ne pas dépasser 100 mg). La délivrance doit se faire par un pharmacien de ville de façon possiblement fractionnée.

Au fil des années, quelques modifications minimes vont être apportées à ce cadre initial. Ainsi, du fait des difficultés à mobiliser les médecins généralistes pour la prescription de morphiniques (y compris dans le domaine du traitement de la douleur), les pouvoirs publics décideront en 1999 de supprimer les carnets à souche afin de "banaliser" ces traitements.

À l'inverse, devant l'accroissement des cas signalés de détournement du Subutex™ et les accidents qui y sont liés (cf. infra), les mêmes pouvoirs publics décideront un peu plus tard, début 2000, de rendre la délivrance en pharmacie obligatoirement hebdomadaire, sauf mention express du médecin sur son ordonnance.

1. 5 - les données statistiques actuelles

En l'absence de système de suivi et d'évaluation, les seules données quantitatives exhaustives disponibles concernent les ventes en officine. Celles-ci, fournies par le système SIAMOIS (système d'information sur l'accessibilité au matériel officinal d'injection et à la substitution, développé par l'Institut de Veille Sanitaire), permettent de faire quelques estimations "au prix d'hypothèses fortes" sur les consommations moyennes, à savoir que chaque acheteur de Subutex™ consommerait tous les médicaments achetés à la dose moyenne quotidienne de 8 mg. Selon France Lert ", "ces hypothèses tendent sans doute à sous-estimer le nombre de personnes consommant au cours d'une année de la BHD, car on sait que les individus peuvent alterner différents types de consommation et qu'il existe une consommation non prescrite à partir d'une revente de rue" (Lert, 1999).

Quoi qu'il en soit, les ventes de Subutex en pharmacie depuis sa mise sur le marché ont connu " une croissance rapide et soutenue" ainsi que l'indique l'Observatoire Français des Drogues et des Toxicomanies (OFDT), et les estimations donnaient les chiffres de 33 750 personnes recevant ce traitement un an après le début de sa commercialisation, 49 000 deux ans après et près de 60 000, moins de trois après, en décembre 1998 (OFDT, 1999). Des estimations plus récentes, de Aout 2000, portent sur 67 377 consommateurs réguliers de Subutex™ pour une posologie à 8mg (patients MG ville + hôpital) et 89 836 consommateurs pour une posologie à 6mg (patients MG ville + hôpital).

Estimation du nombre de patients sous traitement de substitution

Sources : SIAMOIS/IVS et DGS

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Source. Drogues et toxicomanies : indicateurs et tendances. Paris, OFDT, 1999, p. 109

Sur le plan économique, on peut mentionner l'enquête réalisée par la Caisse Nationale d'Assurance Maladie qui montre que, en 1999, le Subutex™ se situait au 14ème rang des 200 produits les plus prescrits et remboursés en France. Soit un montant présenté au remboursement de 531 millions de Francs (ce qui représente le coût moyen annuel de 61 616 traitements à 8 mg/jour), pour 379 millions de Francs effectivement remboursés, c'est-à-dire un taux moyen de remboursement de 71,3%. À 93%, le Subutex™ présenté à remboursement est prescrit par des médecins de ville.

Ces données quantitatives sont très proches de celles du Doliprane™ (paracétamol) qui est au dixième rang, et, parmi les psychotropes, seuls les antidépresseurs Prozac™ (3ème) et Deroxat™ (7ème) sont devant le Subutex™ dans cette enquête.

De tels chiffres expliquent pourquoi le développement massif et rapide des ventes de Subutex™ a provoqué l'entrée en force du Laboratoire pharmaceutique qui le commercialise dans le champ de traitements des toxicomanes en France. Ceci constitue un phénomène nouveau peu analysé jusqu'ici.

Avec un chiffre d'affaires généré par le seul Subutex™ d'un demi-milliard de Francs par an, le Laboratoire Shering Plough est devenu un acteur économique puissant dont dépendent de plus en plus d'initiatives dans tous les domaines des toxicomanies (recherches, formations, revues, colloques, actions d'insertion, et même toutes les études évaluatives nationales sur le Subutex™, etc.). Ce qui pose évidemment le problème du poids, dans la mise en oeuvre d'actions de santé publique en matière de consommations de substances psychoactives, d'intérêts commerciaux de sociétés qui proposent d'autres substances, de surcroît génératrices elles aussi de dépendance. Cela pose également la question du risque de désengagement des pouvoirs publics dont beaucoup d'intervenants se plaignent, notamment dans le domaine de l'évaluation et de la recherche (Morel & al., 1998 ; Lert, 1999).

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